谷氨酰胺酶 2 (GLS2) 是谷氨酰胺分解的主要调节因子。GLS2 将谷氨酰胺转化为谷氨酸，从而在细胞能量生产中发挥作用。GLS2 在肝脏中含量丰富，在胰腺 β 细胞中也有发现。然而，GLS2 在胰岛(其中存在 ɑ 细胞和 β 细胞)中与葡萄糖代谢相关的作用目前尚不清楚。
众所周知，血糖稳态是通过肝脏、胰腺 ɑ 细胞(产生胰高血糖素)、胰腺 β 细胞(产生胰岛素)和相关器官(例如肠、骨骼肌和肌肉)之间错综复杂的相互作用来维持的。脂肪组织。
千叶大学的研究人员此前已将GLS2确定为p53的靶基因，从而发挥肿瘤抑制因子的作用。由于糖尿病和癌症密切相关，他们决定进一步研究 β 细胞特异性 GLS2 在葡萄糖稳态中的作用。
在本研究中，他们发现了 GLS2 在葡萄糖稳态中的作用。他们通过使用小鼠模型和人类胰腺胰岛基因数据库来实现这一目标，其中胰腺β细胞中的GLS2被有条件地删除，称为Gls2 CKO小鼠。他们的研究结果在线发表在《科学报告》上第13卷，2023年5月5日。该研究由博士生Hannah Deguchi-Horiuchi女士和高级讲师Sawako Suzuki领导，并由千叶大学的Koutaro Yokote教授共同撰写。
“我们之前的工作将 GLS2 确定为 p53 的靶标，p53 控制铁死亡，并表明 GLS2在体内具有肿瘤抑制功能。我们还知道谷氨酸的 GLS2 代谢物调节葡萄糖刺激的胰岛素产生，并假设该酶在胰岛的葡萄糖稳态中发挥作用。这项研究提供了重要的见解，因为糖尿病和癌症在其发病机制中可能具有共同的分子基础，”铃木博士在谈到该小组进行这项研究的动机时解释道。
研究小组比较了Gls2敲除小鼠 ( Gls2 CKO) 和对照小鼠 (RIP-Cre) 之间的葡萄糖稳态。“当喂食高脂肪饮食时，我们发现 RIP-Cre 小鼠的胰腺 β 细胞中 GLS2 和 p53 的表达增加。相反，Gls2 CKO 小鼠出现糖尿病、胰岛素抵抗和持续的葡萄糖产生。矛盾的是，尽管 Gls2 CKO 小鼠的血糖水平很高，但胰岛素分泌却受到抑制，胰高血糖素分泌却升高。” Suzuki 博士说。“这表明，受损的 GLS2 活性会加剧胰岛素和胰高血糖素调节的破坏，进而导致糖尿病的发生。”
研究小组的发现在单独的实验中得到了验证，在这些实验中，GLS2在小鼠细胞系产生的胰腺 β 细胞中被沉默。胰岛素分泌再次减少。此外，来自糖尿病供体的人胰岛细胞基因表达数据显示GLS2表达增加。最后，与Gls2敲除小鼠的数据一致，糖尿病供体的胰腺 β 细胞中GLS2 的下调与胰岛素抑制和胰高血糖素基因表达增强存在矛盾的联系。
这些发现表明，胰腺 β 细胞 GLS2 在高血糖条件下复杂地参与血糖水平的调节。但这项研究有长期的治疗应用吗?
事实上，这项研究强调，开发定制的糖尿病药物必须结合患者的遗传信息以及血糖水平、代谢状态、年龄、糖尿病持续时间和疾病家族史的数据。Suzuki 博士总结道：“我们需要更深入地研究 GLS2 调节的葡萄糖代谢。携带 GLS2 功能丧失基因改变的患者本质上有可能患上糖尿病。未来，GLS2甚至可能成为患有这种使人衰弱的疾病的患者的治疗靶点。”
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